Описание

IMATIB 400 MG 10TAB. Оказывает избирательное ингибирующее действие на фермент Всг-Abl- тирозинкиназу образующуюся при слиянии участка гена Всг (breakpoint cluster region) и протоонкогена Abl (Abelson) на клеточном уровне селективно подавляет пролиферацию и вызывает апоптоз клеточных линий экспрессирующих Bcr-Abl-тирозинкиназу включая незрелые лейкозные клетки образующиеся у пациентов с положительными по филадельфийской хромосоме хроническим миелолейкозом и острым лимфобластным лейкозом.

При применении иматиниба у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными гастроинтестинальными стромальными опухолями отмечалось достоверное увеличение общей выживаемости больных (488 мес.) и выживаемости без признаков заболевания (21 мес.).

Адьювантная терапия препаратом гастроинтестинальных стромальных опухолей в течение 1 года снижает риск развития рецидивов на 89 % увеличивает выживаемость без признаков заболевания (38 мес. Иматиниб в сравнении с 20 мес. плацебо). Адьювантная терапия препаратом гастроинтестинальных стромальных опухолей в течение 3 лет приводит к значительному увеличению общей выживаемости и выживаемости без признаков прогрессирования заболевания по сравнению с терапией в течение 1 года.

Показания IMATIB 400 MG 10TAB

— Впервые выявленный положительный по филадельфийской хромосоме хронический миелоидный лейкоз (Ph+ XMЛ) у детей и взрослых;

— Положительный по филадельфийской хромосоме (Ph+) XMЛ в хронической фазе при неудаче предшествующей терапии интерфероном альфа или в фазе акселерации или бластного криза у детей и взрослых;

— Впервые диагностированный положительный по филадельфийской хромосоме острый лимфобластный лейкоз (Ph+ OЛЛ) у взрослых пациентов в комбинации с химиотерапией;

— Рецидивирующий или рефрактерный Ph+ OЛЛ у взрослых пациентов в качестве монотерапии;

— Миелодиспластические/миелопролиферативные заболевания (МДС/МПЗ) связанные с генными перестройками рецептора фактора роста тромбоцитов у взрослых пациентов;

— Системный мастоцитоз (СМ) у взрослых пациентов с отсутствием D816V c-Kit мутации или с неизвестным c-Kit мутационным статусом;

— Гиперэозинофильный синдром и/или хронический эозинофильный лейкоз у взрослых с позитивной или негативной аномальной FIP1L1-PDGRF альфа-тирозинкиназой;

— Неоперабельные и/или метастатические злокачественные гастроинтестинальные стромальные опухоли позитивные по c-Kit (CD 117) у взрослых пациентов;

— Адьювантная терапия гастроинтестинальных стромальных опухолей позитивных по c-Kit (CD 117) у взрослых пациентов;

— Неоперабельная рецидивирующая и/или метастатическая выбухающая дерматофибросаркома у взрослых пациентов.

Противопоказания IMATIB 400 MG 10TAB

— Повышенная чувствительность к иматинибу или любому другому компоненту препарата;
— Детский возраст до 2-х лет (эффективность и безопасность до настоящего времени не установлены);
— Беременность и период грудного вскармливания.

С осторожностью IMATIB 400 MG 10TAB

Если у Вас одно из перечисленных заболеваний перед приемом препарата обязательно проконсультируйтесь с врачом.

Следует с осторожностью назначать препарат Иматиб пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью тяжелыми нарушениями функции почек сердечнососудистыми заболеваниями или при наличии факторов риска развития сердечной недостаточности а также при проведении регулярной процедуры гемодиализа.

При одновременном применении с препаратами ингибирующими изофсрмент CYP3A4 сильными индукторами изофермента CYP3A4 с препаратами являющимися субстратами изофермента CYP3A4 парацетамолом варфарином (см.раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами «).

Беременность и лактация

Противопоказано применение иматиниба при беременности и в период грудного вскармливания

Побочные эффекты

Профиль безопасности иматиниба хорошо изучен. Большинство больных при применении препарата испытывают те или иные нежелательные явления (НЯ). Наиболее частыми НЯ (> 10 %) связанными с приемом препарата были: нейтропения тромбоцитопения анемия головная боль диспепсия отеки увеличение массы тела тошнота рвота диарея миалгии мышечные судороги сыпь слабость боль в животе.

В основном эти НЯ были легкими или умеренно выраженными. Только 2 — 5 % больных прекращали терапию иматинибом из-за развития НЯ.
Типы НЯ и частота их развития схожи при приеме иматиниба взрослыми и детьми с лейкозами.

Миелосупрессия НЯ со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) отеки и сыпь возникают при применении иматиниба как при XMЛ так и при злокачественных стромальных опухолях ЖКТ. У пациентов с XMЛ чаще развивается миелосупрессия а у пациентов со злокачественными стромальными опухолями ЖКТ чаще возникают желудочно-кишечные и внутриопухолевые кровотечения.

Другие нарушения со стороны ЖКТ такие как обструкция ЖКТ перфорация и изъязвление встречаются чаще при стромальных опухолях ЖКТ. Другими серьезными НЯ при применении иматиниба являются гепатотоксичность острая почечная недостаточность гипофосфатемия нарушения со стороны дыхательной системы синдром лизиса опухоли и задержка роста у детей.

Сочетанные побочные эффекты такие как плевральный выпот асцит отек легких и быстрое увеличение массы тела с периферическими отеками или без них могут быть квалифицированы как «задержка жидкости» и в некоторых случаях достигать степени серьезных (в том числе жизнеугрожающих).

Возможна коррекция дозы препарата в зависимости от степени выраженности НЯ вплоть до отмены препарата.

У пациентов с XMЛ и с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными стромальными опухолями ЖКТ отмечались следующие нежелательные явления перечисленные ниже по органам и системам с указанием частоты их возникновения:

очень часто (≥1/10)

часто (≥1/100 < 1/10)

нечасто (≥1/1000 <1/100)

редко (≥1/10000 <1/1000)

очень редко (<1/10000) в том числе отдельные сообщения:

Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто — герпес простой герпес опоясывающий назофарингит пневмония1 синусит воспаление подкожной клетчатки инфекции верхних дыхательных путей грипп инфекции мочевыводящих путей гастроэнтерит сепсис; редко — микозы.

Доброкачественные злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): редко — синдром лизиса опухоли.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто -нейтропения тромбоцитопения анемия; часто — паицитопения фебрильная нейтропения; нечасто — тромбоцитемия лимфопения угнетение костномозгового кроветворения эозинофилия лимфаденопатия; редко — гемолитическая анемия.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто — анорексия; нечасто -гипокалиемия повышение или снижение аппетита гипофосфатемия дегидратация гиперурикемия подагра гиперкальциемия гипергликемия гипонатриемия; редко -гиперкалиемия гипомагниемия.

Нарушения психики: часто — бессонница; нечасто — депрессия тревога снижение либидо; редко — спутанность сознания.

Нарушения со стороны нервной системы:

очень часто — головная боль2;

часто — головокружение парестезии нарушение вкуса гипестезия;

нечасто — мигрень сонливость обморок периферическая нейропатия нарушения памяти ишиас синдром «беспокойных» ног тремор геморрагический инсульт;

редко повышение внутричерепного давления судороги неврит зрительного нерва.

Нарушения со стороны органа зрения: часто — отек век повышение слезоотделения кровоизлияние под конъюнктиву конъюнктивит синдром «сухого глаза» нечеткость (затуманенность) зрения; нечасто раздражение глаз боль в глазах орбитальный отек кровоизлияния в склеру глаза ретинальные кровоизлияния блефарит макулярный отек;

редко -катаракта отек диска зрительного нерва глаукома.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто -вертиго шум в ушах снижение слуха.

Нарушения со стороны сердца: нечасто -ощущение сердцебиения хроническая сердечная недостаточность3 отек легких тахикардия «приливы»4; редко — аритмии фибрилляция предсердий внезапная остановка сердца; инфаркт миокарда стенокардия перикардиальный выпот.

Нарушения со стороны сосудов: нечасто — кровоизлияния4; редко — гематомы субдуральные гематомы похолодание конечностей повышение артериального давления снижение артериального давления синдром Рейно.

Нарушения со стороны дыхательной системы органов грудной клетки средостения: часто — носовое кровотечение одышка кашель; нечасто -плевральный выпот5 боли в глотке или гортани фарингит; редко — плевральная боль легочный фиброз легочная гипертензия легочное кровотечение.

Нарушения со стороны пищеварительной системы: очень часто — тошнота рвота диарея диспепсия боли в животе6; часто -вздутие живота метеоризм запор гастро-эзофагеальный рефлюкс сухость слизистой оболочки полости рта гастрит; нечасто — стоматит изъязвление слизистой оболочки полости рта желудочно-кишечные кровотечения7 отрыжка мелена эзофагит асцит язва желудка рвота кровью хейлит дисфагия панкреатит; редко — колит паралитическая/обтурационная кишечная непроходимость воспаление кишечника.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто повышение активности «печеночных» ферментов; нечасто — желтуха гепатит гипербилирубинемия; редко — печеночная недостаточность некроз печени.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто периорбитальные отеки дерматит экзема кожная сыпь; часто — отечность лица зуд эритема сухость кожи алопеция ночная потливость реакции фотосенсибилизации; нечасто — пустулезная сыпь петехии повышенное потоотделение крапивница экхимозы повышенная предрасположенность к образованию гематом гипотрихоз гиперпигментация/гипопигментация кожи эксфолиативный дерматит повреждение ногтей фолликулит псориаз пурпура буллезная сыпь; редко — острый фебрильный нейтрофильный дерматоз (синдром Свита) изменение цвета ногтей ангионевротический отек мультиформная эритема лейкоцитокластический васкулит синдром Стивенса-Джонсона острая генерализованная пустулезная экзантема.

Нарушения со стороны костно-мышечной и соединительной ткани: очень часто — мышечные спазмы и судороги костно-мышечные боли включая миалгии артралгии боль в костях8; часто -отечность в области суставов; нечасто -скованность мышц и суставов; редко -мышечная слабость артриты; частота неизвестна — замедление роста у детей.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто — боль в почках гематурия острая почечная недостаточность частое мочеиспускание.

Нарушение со стороны эндокринной системы половых органов и молочных желез: нечасто — гинекомастия эректилытая дисфункция меноррагия нарушения менструального цикла сексуальная дисфункция боль в сосках увеличение молочных желез отек мошонки.

Общие расстройства и нарушения в месте введения:

очень часто — задержка жидкости и отеки повышенная утомляемость увеличение массы тела; часто — слабость повышение температуры тела анасарка озноб дрожь снижение массы тела; нечасто — боль в груди общее недомогание.

Лабораторные и инструментальные исследования: нечасто — повышение активности щелочной фосфатазы креатинфосфокиназы лактатдегидрогеназы и содержания креатинина в сыворотке крови; редко — повышение активности амилазы в плазме крови.

1Пневмония наиболее часто может отмечаться у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации бластного криза и с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными стромальными опухолями ЖКТ;

2Головная боль наиболее часто отмечалась у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными стромальными опухолями ЖКТ;

3Нежелательные явления со стороны сердца включая хроническую сердечную недостаточность чаще отмечались у пациентов с XMJI в фазе акселерации и при бластиом кризе по сравнению с больными с XMJT в хронической фазе (длительность наблюдения 1 год);

4″Приливы» наиболее часто отмечались у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными стромальными опухолями ЖКТ;

кровотечения (гематомы геморрагии) наиболее часто отмечаются у пациентов с XMJI в фазе акселерации бластного криза и с неоперабельными и/или метастати чески м и злокачествен н ыми стромальными опухолями ЖКТ;

5Плевральный выпот чаще отмечается у пациентов с XMJI в фазе акселерации и при бластном кризе по сравнению с больными с XMJI в хронической фазе (длительность наблюдения 1 год);

6/7Боль в животе и желудочно-кишечные кровотечения наиболее часто отмечались у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными стромальными опухолями ЖКТ;

8Костно-мышечные боли включая миалгии артралгии боль в костях чаще отмечались у пациентов с ХМЛ по сравнению с больными с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными стромальными опухолями ЖКТ;

9Сообщалось об отдельных случаях развития печеночной недостаточности и некроза печени.
При применении иматиниба в клинической практике а также в ходе дополнительных клинических исследований отмечались следующие НЯ перечисленные ниже по органам и системам с указанием частоты их возникновения: очень часто (≥1/10) часто (≥1/100 < 1/10) нечасто (≥1/1000 <1/100) редко (≥1/10000 — <1/1000) очень редко (<1/10000) в том числе отдельные сообщения.

Нарушения со стороны нервной системы: нечасто — отек мозга.

Нарушения со стороны органа зрения: редко — кровоизлияния в стекловидное тело.
Нарушения со стороны сердца и сосудов: нечасто — тромбозы/эмболии; редко -перикардит; тампонада сердца; очень редко — анафилактический шок.

Нарушения со стороны дыхательной системы органов грудной клетки средостения: нечасто — острая дыхательная недостаточность1 интерстициальная пневмония.

Нарушения со стороны пищеварительной системы: нечасто — илеус (кишечная непроходимость) кровотечения из опухоли ЖКТ некроз опухоли ЖКТ перфорация ЖКТ2; редко — дивертикулит.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — ладонно-подошвенная эритродизестезия; редко -лихеноидный кератоз красный плоский лишай; очень редко — токсический эпидермальный некролиз; частота неизвестна — лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами.

Нарушения со стороны костно-мышечной и соединительной ткани: редко аваскулярный некроз/некроз головки бедренной кости рабдомиолиз/миопатия.

Нарушения со стороны половых органов: нечасто — снижение потенции; очень редко — у женщин кровотечение из кисты желтого тела/яичника.

1Имеются отдельные сообщения о развитии выраженной острой дыхательной недостаточности с летальным исходом у пациентов с тяжелыми инфекционными заболеваниями выраженной нейтропенией и другими серьезными сопутствующими заболеваниями.

2Сообщалось об отдельных случаях развития перфораций ЖКТ с летальным исходом.

Описание отдельных нежелательных лекарственных реакций

Угнетение кроветворения

Частота угнетения кроветворения и степень его выраженности были максимальными в случае применения препарата в высоких дозах и по-видимому зависели от стадии ХМЛ. В целом угнетение кроветворения на фоне применения иматиниба у больных ХМЛ было обратимым и в большинстве случаев не требовало отмены препарата или уменьшения его дозы. Отмена препарата потребовалась в небольшом числе случаев. Также отмечались такие явления как панцитопения лимфопеиия и угнетение кроветворения.

Кровоизлияние/кровотечение

Наиболее частыми клинически значимыми кровотечениями были кровотечения из ЖКТ. Чаще всего они возникали у пациентов с поздними стадиями ХМЛ и у пациентов со злокачественными стромальными опухолями ЖКТ у которых они могут быть следствием основного заболевания (кровотечение из опухоли обусловленное некрозом опухоли). У больных ХМЛ у которых кроветворение было угнетено уже до начала лечения в ходе лечения нередко также отмечаются кровоизлияния в ЦНС или ЖКТ. Хорошо установлено что у пациентов с лейкозами с острым развитием заболевания нередко возникают кровотечения/кровоизлияния обусловленные тромбоцитопенией или тромбоцитопатией.

Отеки и задержка жидкости

Отеки являются частым побочным эффектом иматиниба. Частота возникновения отеков у больных получающих иматиниб по всем показаниям составляет более 50 %. Частота и степень выраженности отеков зависит от дозы и по-видимому коррелирует с концентрацией препарата в плазме крови. Чаще всего возникают периорбитальные отеки с несколько меньшей частотой — отеки нижних конечностей.

Специфического лечения обычно не требуется. У пациентов с отеками и задержкой жидкости сердечная недостаточность отмечается редко. У больных с поздними стадиями XMJI частота сердечной недостаточности была выше чем у пациентов других категорий что можно объяснить их ослабленным состоянием в целом. Та же тенденция наблюдалась в отношении почечной недостаточности у пациентов с отеками и задержкой жидкости. Большинство пациентов с отеками и задержкой жидкости являлись лицами пожилого возраста (>65 лет).

Сыпь и тяжелые кожные нежелательные реакции

У ряда пациентов получавших иматиниб отмечалась генерализованная эритематозная пятнисто-папулезная и зудящая сыпь которая могла самостоятельно проходить несмотря на продолжение лечения препаратом. У некоторых больных возникал зуд не сопровождающийся сыпью; в ряде случаев присутствовала эритродермия.

Сыпь отмечалась примерно у трети всех пациентов получавших иматиниб по всем показаниям. Часто сыпь сопровождается зудом и как правило проявляется в виде эритематозных пятнисто-папулезных поражений на предплечье туловище или лице. Хотя в большинстве случаев сыпь легкая и проходит без лечения в более тяжелых случаях может потребоваться временная или полная отмена препарата.

Как правило выраженность сыпи уменьшается после назначения антигистаминных препаратов и глюкокортикостероидов для местного применения. В некоторых случаях требуется использовать глюкокортикоидные препараты для системного применения.

Гепатотоксичность

Препарат может оказывать токсическое действие на печень. Нарушения биохимических показателей функции печени как правило заключается в незначительном повышении активности аминотрансфераз и повышении концентрации билирубина в сыворотке крови. Токсическое действие на печень обычно проявляется в течение первых двух месяцев лечения однако в ряде случаев оно проявлялось и спустя 6-12 месяцев после начала лечения. Как правило после отмены препарата биохимические показатели функции печени нормализуются в течение 1 — 4 недель.

Отмечались случаи развития цитолитического и холестатического гепатита и печеночной недостаточности в некоторых случаях сопровождающиеся летальным исходом.
Непроходимость перфорация или язва желудка или кишечника
У небольшой части пациентов получавших иматиниб отмечалось изъязвление ЖКТ которое в отдельных случаях может быть следствием местного раздражающего действия иматиниба. Геморрагический некроз опухоли а также непроходимость и перфорация ЖКТ наиболее часто наблюдались у пациентов со злокачественными стромальными опухолями ЖКТ.

В случае метастазирующих стромальных опухолей ЖКТ некроз опухоли может возникать на фоне опухолевого ответа что в редких случаях ведет к перфорации.

Непроходимость ЖКТ чаще всего возникала у пациентов со злокачественными стромальными опухолями ЖКТ у которых ее причиной могут служить метастазы или спайки возникшие в результате ранее проведенной операции на ЖКТ (в случае применения препарата в качестве средства адекватной терапии).

Тяжелые нежелательные явления со стороны дыхательной системы Тяжелые (иногда сопровождающиеся летальным исходом) НЯ отмечались на фоне приема иматиниба а именно: острая дыхательная недостаточность легочная гипертензия интерстициальная болезнь легких и фиброз легких. Сопутствующая патология сердечно-сосудистой или дыхательной систем может усугублять тяжесть НЯ.

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются или Вы заметили любые другие побочные эффекты не указанные в инструкции сообщите об этом врачу.

Особые указания IMATIB 400 MG 10TAB

Лечение препаратом Иматиб следует проводить только под наблюдением врача имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.

При обращении с препаратом следует избегать его попадания на кожу и в глаза а также вдыхания порошка препарата.

Опыт лечения препаратом Иматиб детей с XMЛ младше 2-х лет ограничен опыт применения препарата по другим показаниям ограничен у пациентов младше 18 лет.

Долгосрочные эффекты длительного воздействия препарата Иматиб на рост у детей неизвестны. Но так как имеются сообщения о случаях задержки роста рекомендуется проводить тщательный контроль роста у детей применяющих иматиниб.

При применении препарата Иматиб рекомендуется регулярно проводить клинические анализы крови и осуществлять контроль функции печени (трансаминазы билирубин щелочная фосфотаза).

Следует обеспечить масса наблюдение за пациентами с заболеваниями сердца и почек. В связи с тем что при применении препарата Иматиб в 1-2% случаев наблюдается выраженная задержка жидкости рекомендуется регулярно контролировать массу тела пациентов.

В случае быстрого неожиданного увеличения массы тела следует провести обследование больного и при необходимости временно прекратить терапию препаратом Иматиб и/или назначить диуретики. Наибольшая частота развития задержки жидкости отмечается у пожилых пациентов с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями.

В отдельных случаях выраженная задержка жидкости может иметь тяжелое течение с летальным исходом. При применении препарата отмечалась смерть пациента с бластным кризом и комплексной симптоматикой: плевральным выпотом застойной сердечной и почечной недостаточностью.

При применении препарата пациентам с заболеваниями печени следует регулярно проводить клинический анализ крови и определять активность «печеночных» ферментов. Поскольку имеются сообщения о развитии гипотиреоза на фоне применения иматиниба у пациентов перенесших тиреоидэктомию и получающих заместительную терапию левотироксином натрия необходимо регулярно проводить определение концентрации тиреотропного гормона у данной категории больных.

У пациентов с синдромом гиперэозинофилии и заболеваниями сердца в начале терапии иматинибом отмечались отдельные случаи развития кардиогенного шока/левожелудочковой недостаточности. Эти нежелательные явления купируются после введения системных глюкокортикостероидов принятия мер направленных на поддержание кровообращения и временной отмены препарата Иматиб. У пациентов с МДС/МПЗ и высоким уровнем эозинофилов следует проводить ЭКГ-исследование и определять сывороточную концентрацию кардиоспецифичного тропонина. При выявлении отклонений от нормы в начале терапии следует рассмотреть возможность профилактического применения системных глюкокортикостероидов (1-2 мг/кг) в течение 1-2 недель одновременно с иматинибом.

У пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными гастроинтестинальными стромальными опухолями в клинических исследованиях кровотечения различной локализации отмечались в 129 % случаев; желудочно-кишечные кровотечения отмечались у 8 больных (54%) кровотечения из опухолевых очагов — у 4 пациентов (27 %).

Кровотечения наблюдались как в органах брюшной полости так и в печени в зависимости от локализации опухолевых очагов.

Необходимо контролировать состояние ЖКТ у пациентов с метостатическими злокачественными гастроинтестинальными стромальными опухолями при начале терапии иматинибом.

Во время терапии препаратом Иматиб и как минимум в течение 3-х месяцев после следует использовать надежные способы контрацепции.

Выраженное повышение активности «печеночных» трансаминаз или билирубина отмечалось у менее чем 3 % пациентов с XMЛ и обычно контролировалось снижением дозы препарата или временным прерыванием лечения (средняя продолжительность таких эпизодов составляла около 1 недели).

Вследствие риска развития синдрома лизиса опухоли перед назначением препарата Иматиб следует при необходимости скорректировать клинически выраженную дегидратацию и повышенный уровень мочевой кислоты у пациентов.